Biochemie

Die Abteilung Biochemie unter der Leitung von  Prof. Dr. Christian Ungermann untersucht anhand des Modellorganismus Saccharomyces cerevisiae, der Bier- und Bäckerhefe, zelluläre Transportprozesse und hier insbesondere die molekularen Mechanismen des Transports von Proteinen und Organellen zum zellulären Magen, dem Lysosom. Die daran beteiligten Proteine werden analysiert und deren Bedeutung für Wachstum und metabolische Anpassung der Zellen aufgeklärt.

Wozu benötigen unsere Zellen Lysosomen?

Hefezellen haben ebenso wie unsere Zellen eine Membran als Abgrenzung nach außen, auch Plasmamembran genannt, die das Zellinnere von der Umgebung trennt. Über die Plasmamembran gelangen nur diejenigen Stoffe, für die ein Transportprotein vorhanden ist.  Zusätzlich haben Zellen Organellen, in denen Reaktionen des Metabolismus ablaufen. Diese sind ebenfalls durch eine Membran begrenzt. Zu den Organellen zählen Lysosomen in menschlichen Zellen und, diesen entsprechend, Vakuolen in Hefezellen. Diese stehen im Zentrum der Forschung der AG Ungermann. Lysosomen sorgen für zelluläre Gesundheit durch Abbau und Recycling zellulärer Materialien. Lysosomen haben im Inneren, dem Lumen, einen sauren pH und enthalten Enzyme, die zelluläre Makromoleküle, wie z.B. Proteine, in ihre Grundbausteine zerlegen können. Aus Proteinen, die lysosomal abgebaut werden, werden dann Aminosäuren, die im Zytosol als Bausteine für neue Proteine dienen.

Lysosomen recyclen zelluläres Material und ermöglichen Wachstum

Wie und warum gelangen Proteine und Organellen in das Lumen der Lysosomen? Zellen können je nach Nahrungsangebot und Notwendigkeit gezielt Proteine und Organellen in membranumschlossene Vesikel verpacken. Diese Vesikel verschmelzen, „fusionieren“, dann mit dem Lysosom, deren Inhalt wird wie oben beschrieben zerlegt. In der AG Ungermann werden vor allem die Proteine untersucht, die den Transport und die Fusion von Vesikeln mit dem Lysosom ermöglichen. So passen Zellen beispielsweise ihre Plasmamembran dem Nahrungsangebot der Umgebung an. Wenn genügend Aminosäuren in den Zellen vorhanden sind, werden die notwendigen Transportproteine von der Zelloberfläche entfernt und in einem Vesikel zum Lysosom gebracht und dort abgebaut.  Die Zellen stellen durch diese Adaption sicher, dass sie jederzeit optimale Wachstumsvoraussetzungen haben.

Autophagosomen bringen defekte Proteine und Organellen zum Lysosom

Wenn Zellen nicht genügend Nährstoffe von außen aufnehmen können und hungern, stellen sie ihren Stoffwechsel um, da sie neue Aminosäuren benötigen. Dabei spielt die Autophagie eine zentrale Rolle. In der Autophagie werden markierte Zellbestandteile wie Organellen oder Proteinaggregate von einer Membran umschlossen. Das so entstandene Autophagosom verschmilzt dann mit dem Lysosom und ermöglicht, dass die Zelle defekte Proteine und Organellen zerlegen kann und so genügend Aminosäuren bereitstellen kann. In der Biochemie können wir den Prozess der Autophagosomenherstellung, aber auch der -fusion, im Reagenzglas mit Hilfe von künstlichen Vesikeln nachstellen.

Molekulare Einblicke in Proteinstrukturen erklären deren Funktion

Wie kann man die Funktion lysosomaler Proteine aufklären? Die AG Biochemie nutzt sowohl zelluläre Analysen als auch gereinigte Proteine und Vesikel und etabliert neue Testsysteme, um deren Aktivität und Regulation zu untersuchen. Im Fokus der Forschung stehen verschiedene lysosomale Proteine wie die regulatorische GTPase Rab7, deren Aktivator Mon1-Ccz1, der Fab1 Lipid-Kinase-Komplex oder der Atg2-Atg18-Komplex, der Lipide zu Autophagosomen transportiert. Ein zentraler lysosomaler Komplex ist darüber hinaus der HOPS-Tethering-Komplex, der auf den Oberflächen von Lysosomen und der Vakuole sitzt und die Fusion mit Vesikeln und Autophagosomen ermöglicht. Strukturelle Einblicke mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie vertieften die durch biochemische Charakterisierung gewonnenen Erkenntnisse zur Funktion von HOPS und seinem Pendant CORVET (zusammen mit der AG Möller). Durch Struktur- und Funktionsanalysen solcher zentralen Proteinkomplexe gelingt es, Ursachen lysosomaler Krankheiten aufzuklären.

Hefe als Modellsystem

Hefen sind einzellige Eukaryonten und damit unseren Zellen erstaunlich ähnlich. Wichtige zelluläre Prozesse wie die Sekretion oder die Autophagie konnten anhand von Mutantenanalysen in der Hefe aufgeklärt werden – und wurden mit Nobelpreisen ausgezeichnet (z.B. 2013 – Randy Schekman für die Identifizierung der SEC Gene der Sekretion, 2016 – Yoshinori Ohsumi für die ATG Gene der Autophagie).