Chemische Biologie der Membranen
Die Forschungsgruppe Chemische Biologie der Membranen unter Leitung von Dr. Denisa Jamecna untersucht den zellulären Lipidtransport. Mithilfe synthetischer lipidähnlicher Moleküle wird erforscht, wie Lysosomen, die für das Recycling in Zellen zuständigen Organellen, verschiedene Lipide wie Sterole und Sphingolipide in den Membranen verteilen.
Lysosomen tragen zur Aufrechterhaltung der zellulären Lipidmembranen bei
Die Zelle enthält, ähnlich wie der menschliche Körper, verschiedene Kompartimente, die als Organellen bezeichnet werden. Zelluläre Organellen sind durch eine organisierte Struktur aus Lipiden, die sogenannte Lipidmembran, vom inneren Milieu der Zelle abgegrenzt. Lipidmembranen bestehen aus einer Vielzahl strukturell unterschiedlicher Lipide, wie Phospholipide, Sterole und Sphingolipide. Jedes zelluläre Organell hat eine charakteristische Membranzusammensetzung.
Lysosomen sind zelluläre Organellen, die für die Verdauung von aus der Nahrung stammenden Lipiden und deren Einbau in die Zellmembranen verantwortlich sind. Sie verdauen auch altes Membranmaterial aus der Zelle selbst und recyceln Lipidmoleküle für die erneute Verwendung in der Membransynthese. Lysosomen vermitteln somit wichtige Lipidflüsse, die für die Gesundheit der Zellen und ihre ordnungsgemäße Funktion unerlässlich sind. Störungen im lysosomalen Lipidtransport führen zu schweren Erkrankungen, den sogenannten lysosomalen Speicherkrankheiten, wie beispielsweise der Niemann-Pick-Krankheit Typ C, bei der Lipide in den Lysosomen eingeschlossen sind.
Wie untersuchen wir den lysosomalen Lipidtransport?
In unserem Labor untersuchen wir den lysosomalen Lipidtransport anhand von kultivierten Zellen als Modellorganismen. Intrazelluläre Lipide werden zwischen Lysosomen und anderen Organellen über spezielle Proteintransporter, sogenannte Lipidtransferproteine, transportiert. Lipidtransferproteine sind selektiv für bestimmte Lipide und erzeugen so unterschiedliche Lipidströme in der Zelle. Obwohl Lipide schwer sichtbar zu machen sind, können wir den Lipidtransport mithilfe hochspezialisierter synthetischer Moleküle, sogenannter Lipidanaloga, beobachten. Lipidanaloga haben eine Struktur, die natürlichen Lipiden sehr ähnlich ist, jedoch kleine Modifikationen aufweist, die vielfältige chemische Manipulationen ermöglichen. So können sie beispielsweise mithilfe der sogenannten „Click“-Chemie selektiv mit Fluoreszenzmarkern angefärbt werden, wodurch eine direkte Visualisierung der Lipide in lebenden Zellen möglich ist. Unser Labor synthetisiert eigene lysosomale Lipidanaloga für die Untersuchung des Sterol- und Sphingolipidtransports.
Mechanismen des Sterol- und Sphingolipidtransports im Lysosom
Viele Lipidtransferproteine können mehr als ein Lipid transportieren. Unsere Forschung konzentriert sich auf das Lipidtransferprotein STARD3. STARD3 ist an Kontaktstellen zwischen Lysosomen und dem endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert. Es ist am Transport von Cholesterin und Sphingosin beteiligt. Wir möchten verstehen, wie die Aktivität von STARD3 den Lipidfluss in den Lysosomen und die zelluläre Lipidhomöostase beeinflusst. Darüber hinaus wollen wir herausfinden, wie Zellen die molekulare Umgebung um STARD3 organisieren, um die komplexe Aufgabe der Zufuhr strukturell unterschiedlicher Lipide innerhalb der engen Kontaktstelle zwischen Lysosomen und ER zu bewältigen. Unser übergeordnetes Ziel ist es, zu verstehen, welche zellulären Mechanismen das Gleichgewicht zwischen dem Transport von Sterolen und Sphingolipiden regulieren und welche molekularen Regeln diesen lebenswichtigen Prozess steuern. Die Beantwortung dieser offenen Fragen kann uns helfen, die Pathologie von lysosomalen Speicherkrankheiten und anderen Erkrankungen, die eine lysosomale Lipidfunktionsstörung aufweisen, besser zu verstehen.
