Strukturbiologie

Die Abteilung Strukturbiologie unter der Leitung von  Prof. Dr. Arne Möller nutzt die Methode der Kryo-Elektronenmikroskopie, um den atomaren Aufbau von Proteinen und deren molekulare Dynamik zu bestimmen. Sie ist insbesondere an Transmembrantransportern interessiert, die für die Entstehung von Breitbandresistenzen von großer Bedeutung sind.

Zellen und ihre Membranen enthalten eine Vielzahl verschiedener Proteine, von denen jedes eine bestimmte Aufgabe erfüllt. Zusammen sind sie für alle Zellfunktionen verantwortlich, die für das Leben von grundlegender Bedeutung sind.

Unsere Mission ist es, hochauflösende Filme von Membranproteinen in Aktion zu erstellen

In der Natur folgt die Form (oder Struktur) der Funktion. Dies gilt für unsere Augen und Hände ebenso wie für Proteine. Daher liefert das Verständnis der Proteinstruktur wertvolle Informationen über ihre Funktion.

Konzeptionell gesehen sind Proteine Nanomaschinen mit mechanischen Komponenten wie Zahnrädern, Gelenken und Kolben, die in Bewegung bestimmte Funktionen erfüllen. Die Beobachtung einer solchen Maschine im Ruhezustand gibt nur einen kleinen Einblick in ihren Funktionsmechanismus. Nur ein Video des laufenden Motors mit annotierten Einzelbildern zeigt, wie die Komponenten in Bewegung zusammenwirken.

Kryo-Elektronenmikroskopie

Unsere wichtigste Methode zur Analyse molekularer Maschinen ist die Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), die  2017 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde. Die geringe Größe von Proteinen und das niedrige Signal-Rausch-Verhältnis in der Kryo-EM erfordern ausgefeilte Ansätze zur Strukturbestimmung. Daher wurden dynamische Proteine in der Vergangenheit stillgelegt, was ihre Analyse erheblich erleichterte, aber auch ihren Mechanismus verschleierte.

Eine wegweisende Studie, die wir 2019 veröffentlicht haben, hat dieses Paradigma infrage gestellt. Durch die gezielte Aktivierung eines ATP-bindenden Kassettentransporters (ABC-Transporter) vor der Bildgebung haben wir eine bisher unbekannte Konformation entdeckt, die das fehlende Glied in der Transportsequenz darstellt. In unseren Daten entspricht jede Konformation einem einzelnen Schritt im Arbeitszyklus des Transporters. Einige Zustände treten häufiger auf als andere, was wichtige Hinweise auf ihre relative Dauer liefert. Unser Turnover-Ansatz ist mittlerweile zum Stand der Technik geworden und wird von zahlreichen Gruppen für verschiedene Transporter und andere makromolekulare Komplexe eingesetzt.

Membrantransporter

Diese Technologie wenden wir nun an, um die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die der Translokation kleiner Moleküle durch Membranen zugrunde liegen. Wir konzentrieren uns dabei hauptsächlich auf ABC-Transporter, eine große Gruppe von Proteinen, die in allen Lebewesen vorkommen. Sie nutzen die in ATP gespeicherte Energie, um Moleküle durch Membranen zu transportieren. Viele ABC-Transporter sind polyspezifisch und können eine Vielzahl von Stoffen transportieren. Dies dient zwar dem Schutz unserer Organe, beispielsweise des Gehirns, der Nieren und der Plazenta, kann aber auch zur Entstehung von Multiresistenzen in Krebszellen führen, was verheerende Auswirkungen haben kann.

Trotz ihrer grundlegenden Bedeutung für Gesundheit und Krankheit ist der Mechanismus der Substrattranslokation und -erkennung nach wie vor weitgehend ungeklärt. In unserem Labor gehen wir dieser seit langem bestehenden Frage mit innovativen Ansätzen und sorgfältigen Strukturanalysen nach, um den molekularen Mechanismus dieser erstaunlichen Nanomaschinen aufzudecken.